TDP-43 es una proteína involucrada en diversos procesos neurodegenerativos (esclerosis lateral amiotrófica y demencias frontotremporales), al igual que la proteína beta amiloide o las cinúcleinas que al acumularse favorecen procesos de neurodegeneración. La proteína de unión al ARN, TDP-43, y su plegamiento incorrecto y posterior depósito patológico podría explicar la pérdida de función de algunas enfermedades neurodegenerativas.
TDP-43 es una proteína de 414 aminoácidos con especificidad por las moléculas de ARN ricas en la combinación de nucleótidos uracilo y guanina. Al unirse esas secuencias puede llegar a reprimir la transcripción de determinados genes, regular su propia expresión o promover su autodegradación.
En condiciones normales, reside y se expresa ampliamente en el núcleo celular, aunque también puede transportarse desde y hacia el citoplasma.
Diversos estudios sobre la toxicidad de los agregados de TDP-43 frente a neuronas en cultivo y mediante su inyección en el hipocampo de los ratones han reflejado que se sobreexpresión es perjudicial.
La proteinopatía relacionada con el deposito de TDP-43 en zonas limbicas e hipocampicas cerebrales, se ve comunmente en personas adultas mayores de 80 años; la cual se asocia con una importante discapacidad cognitiva, que simula una demencia tipo Alzheimer. Sin embargo, a pesar de los diferentes estudio no se ha logrado un concenso en la nomenclatura a utilizar, donde se incluyen: encefalopatia TDP-42 relacionada con la edad limbica predominante (TARDE) o enferemedad de Alzheimer de comiento tardio con cambios neuropatológicos (TARDE-NC).
- Características de TARDE-NC:
- Se propone un
sistema de muestreo y estadificación para el diagnóstico de autopsia de rutina
para caracterizar la distribución anatómica de la proteinopatía TDP-43
- Etapa 1: solo amígdala
- Etapa 2: + hipocampo
- Etapa 3: + giro frontal medio
- Se puede observar cambios patológicos de la esclerosis del hipocampo (y debe informarse ), pero no es necesario ni suficiente para el diagnóstico de TARDE-NC.
- TARDE-NC está presente en más del 20% (hasta el 50%) de personas mayores de 80 años de acuerdo con la gran serie de autopsias comunitarias
- TARDE está asociada con una enfermedad sustancialmente deterioro-específico cognitivo, generalmente un síndrome de demencia amnésica ('demencia de tipo Alzheimer')
- El impacto general en la salud pública de TARDE es del mismo orden de magnitud que los cambios neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer; las enfermedades suelen ser comórbidas, pero la patología es más grave y varía mucho entre los individuos.
- Los factores de riesgo genéticos para TARDE se superponen con el FTLD-TDP y con la enfermedad de Alzheimer.
- No hay un biomarcador molecular-específico para TARDE. Esta es un área importante de la necesidad de uso en ensayos clínicos (incluido como un posible criterio de exclusión para los ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer) y estudios longitudinales de la progresión clínica y patológica TARDE.
Existe una creciente conciencia de que el cambio neuropatológico de la enfermedad de Alzheimer (ADNC) es solo uno de los múltiples sustratos neuropatológicos asociados con síndromes de deterioro cognitivo leve y síndrome clínico de Alzheimer en la población de edad avanzada (Korczyn, 2002; Zekry et al., 2002;
Bennett et al., 2006; Jellinger y Attems, 2007; Schneider et al., 2007; Crary et al., 2014; Murray et al., 2014; Rahimi y Kovacs, 2014; James et al., 2016).
Estudios recientes han reunido datos clínicos ricos de grandes grupos de sujetos a través de un espectro de estados cognitivos, correlacionados estos hallazgos clínicos con nuevos marcadores patológicos en Autopsia, y luego analizó los datos utilizando poderosos métodos estadísticos. Estos estudios han indicado que las enfermedades de los cerebros humanos envejecidos son complejos: comórbidos múltiples. Las patologías son la norma, y existe una variación interindividual sustancial en los fenotipos neuropatológicos.
(Grupo de Neuropatología. Consejo de Investigación Médica. Cognitivo y Envejecimiento, 2001; Brayne et al., 2009; Kovacs et al., 2013; Murray et al., 2014; Rahimi y Kovacs, 2014; White et al., 2016; Abner et al., 2017; Kapasi et al., 2017; Suemoto et al., 2017; Tanskanen et al. 2017; Robinson et al., 2018b, c).
Si bien hay una fuerte asociación entre ADNC grave y deterioro cognitivo en todos los grupos de edad (Nelson et al., 2009; Abner et al., 2011), los sujetos que mueren después de los 80 años de edad suelen tener deterioro cognitivo mayor a loesperado dada la gravedad de ADNC (Kawas y Corrada, 2006; Savva et al., 2009; Nelson et al., 2012). LATE-NC es un contribuyente importante a este aparente desajuste clínico-patológico.
Históricamente, la primera manifestación patológica reconocida de LATE fue profunda pérdida de neurona del hipocampo y gliosis, denominada colectivamente esclerosis del hipocampo en un estudio de referencia, Dickson et al. (1994), donde identificaron 13 adultos mayores con demencia y esclerosis del hipocampo, pero que carecía de ADNC sustancial. Otras series de autopsias más grandes que se incluyeron sujetos con demencia y esclerosis hipocampal. fueron informados más tarde (Crystal et al., 2000; Barker et al., 2002; Leverenz et al., 2002; White et al., 2002; Zarow et al., 2005; Attems y Jellinger, 2006; Brayne et al. 2009). En 2006, se descubrió el TDP-43 fosforilado como la proteína de la enfermedad en las inclusiones ubicuas que son firmas de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la mayoría de los casos de degeneración lobar frontotemporal (FTLD), conocido como FTLD-TDP (Neumann et al., 2006; Cairns et al., 2007a). La proteína TDP-43, codificada por el gen TARDBP (Ou et al., 1995), es una proteína que se une al ARN y ADN así como a otras proteínas, y cumple múltiples funciones en la regulación de la expresión génica a los niveles de ambos, transcripción y traducción (Cohen et al., 2011; Guo y más corto, 2017). Expresado en la mayoría de los tejidos humanos y
tipos de células, TDP-43 es predominantemente no fosforilado y localizada principalmente dentro de los núcleos, mientras que en estados de enfermedad la proteína es fosforilada y, a menudo, se traslada al citoplasma (Neumann et al., 2006).
Tras la detección de la proteinopatía TDP-43 en FTLD-TDP y en la gran mayoría de los casos de ELA (Mackenzie et al., 2007), la proteinopatía TDP-43 también fue
descubierta en el cerebro de sujetos mayores de 80 años sin FTLD o ALS, pero a menudo con hipocampo comórbido esclerosis y / o ADNC (Amador-Ortiz et al., 2007a, b). En sujetos con ADNC, LATE-NC representa una lesion común comórbidas que baja el umbral de desarrollo de demencia (Josephs et al., 2014b, 2015). En estudios retrospectivos, la proteinopatía TDP-43 relacionada con la edad ha sido asociada con un síndrome amnésico progresivo que simulaba el síndrome clínico de Alzheimer (Pao et al., 2011; Brenowitz et al., 2014). La proteinopatía TDP-43, la patología de la esclerosis hipocampal y la demencia amnésica asociada, aumentan con la edad avanzada, mientras que la prevalencia de el ADNC severo disminuye en edades extremas de la vejéz (Nelson et al., 2011a, b, 2013; Brenowitz et al., 2014). La presencia de cambios patológicos por TDP-43 en estos casos sugiere una nueva enfermedad con un mecanismo en adultos mayores. Como actualmente no hay universalmente terminología acordada o sistema de estadificación para proteinopatía TDP-43 común relacionada con la edad, esta condición está poco estudiada y no está bien reconocido incluso entre los investigadores en el campo de la investigación de la demencia. La promoción de la investigación y el aumento de la conciencia de esta enfermedad son las motivaciones primarias para desarrollar el nuevo término TARDE.