Interesante este artículo, que nos muestra lo que nos falta todavía por recorrer en la construcción de conceptos acercados a la realidad clínica. La dicotomía médico-filosófica relacionada con lo clínico y lo patológico, nos hace errar en diagnósticos gnosológicos no así en sindrómicos. Pues en la práctica clínica en países en vías desarrollo la utilización de biomarcadores biológicos o imaginológico se hace un poco difícil por sus costos. No son de libre acceso para la población, incluso dentro de la Seguridad Social es difícil indicarlos. Es probable que muchas investigaciones sobre marcadores de una enfermedad estén siendo pujados por luchas de seguros médicos y de compañías farmacéuticas, en su afán de lucro.
Considero que debemos de seguir investigando la correlación clínica-patológica y de biomarcadores como se señala en el estudio, para acercarnos cada día más a un diagnóstico más preciso; pues las demencias neurodegenerativas son proteinopatias que en su mayoría requieren de un diagnóstico precoz para generar estrategias que permitan evitar el deterioro cognitivo.
Es importante anotar que cada día nos acercamos más al diagnóstico correlativo entre lo patológico y lo clínico a pesar de que este último tiene una expresión distante del inicio de los cambios patológicos en las demencias, principalmente en la enfermedad de Alzheimer. Es por ello que seguimos insistiendo que el diagnóstico de las demencias debe ser un diagnóstico clínico que puede ampararse en biomarcadores que demuestren en investigaciones bien estructuradas y diseñadas, su calidad diagnóstica y que no contribuyan a errores en detrimento del paciente y su familia. Los invito a leer con detenimiento este artículo. Dr. Allis F. Sellek R. FundAlzheimer.
¿Cuándo el Alzheimer no es la demencia? Comentario Cochrane sobre el Marco de Investigación de la Asociación del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Alzheimer para la Enfermedad de Alzheimer.
Jenny Mccleery; Leon Flicker; Edo Richard; Terence J. Quinn. Age Ageing. 2019;48(2):174-177.
A principios de 2018 se dio a conocer la nueva guía de diagnóstico sobre la enfermedad de Alzheimer del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA). Este marco de investigación propuesto representa un cambio fundamental en la forma en que pensamos sobre la enfermedad de Alzheimer, pasando del diagnóstico basado en características clínicas al diagnóstico basado únicamente en biomarcadores. Estas recomendaciones son polémicas y tienen implicaciones importantes para los pacientes, los clínicos, los responsables políticos y la industria farmacéutica. En este comentario, ofrecemos un resumen del marco de investigación NIA-AA. Luego nos enfocamos en cinco áreas clave: la neuropatología de divorcio del síndrome clínico; el énfasis puesto en un subtipo de demencia; validez de los biomarcadores disponibles; el significado cambiante del término 'enfermedad de Alzheimer'; y el potencial de un marco de investigación para influir en la práctica clínica.
Introducción
Para entender un concepto y utilizarlo de manera efectiva, primero debemos definirlo. La conceptualización médica de la forma común de demencia experimentada por las personas mayores ha visto muchas iteraciones. Inicialmente etiquetada como 'demencia senil', se consideraba una consecuencia inevitable del envejecimiento y, en general, se consideraba que se debía a aterosclerosis cerebral. A mediados del siglo XX, este dogma fue sacudido por las observaciones de que muchas personas con la llamada demencia senil tenían cambios neuropatológicos post mortem similares a los descritos por Alois Alzheimer. [1] Desde entonces, crear un consenso sobre cómo clasificar e identificar las formas comunes de demencia, incluida la demencia por enfermedad de Alzheimer (EA), ha resultado ser un desafío. Se han sugerido varios criterios y estos continúan evolucionando a medida que aumenta nuestro conocimiento de la condición. En 2012, el Instituto Nacional de Envejecimiento de los Estados Unidos y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA, por sus siglas en inglés) emitieron una guía de diagnóstico de demencia que incorporaba nuevas tecnologías como los biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR) como un complemento de las herramientas tradicionales de análisis e historia. Por primera vez, se definió un estado de demencia preclínica basada únicamente en patrones de biomarcadores que sugieren enfermedad subyacente, sin la necesidad de síntomas clínicos discernibles.
En respuesta al crecimiento exponencial de la investigación de biomarcadores desde la publicación de las directrices de 2012, el NIA-AA convocó a un panel internacional de expertos para recopilar las pruebas. Los resultados, publicados a principios de 2018, fueron un conjunto de nuevos materiales de orientación de diagnóstico titulados "Un marco de investigación: hacia una definición biológica de la enfermedad de Alzheimer". [3] Aunque se describen como un 'marco' y solo para investigación, los materiales de NIA-AA hacen una serie de sugerencias que desafían fundamentalmente nuestra comprensión actual de AD.
Resumen de la Orientación
El objetivo principal del marco de investigación es cambiar la definición de AD de un síndrome clínico a una enfermedad identificada solo por características biológicas específicas. La justificación de este cambio en el énfasis es que la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un cambio neuropatológico de la placa amiloide y la maraña neurofibrilar y que es esta enfermedad biológica, más que los síntomas, lo que debe ser el foco de atención de la investigación.
Ahora tenemos un cuerpo sustancial de datos longitudinales que muestran cambios detectables en varias proteínas, muchos años antes de los síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer. Sobre la base de estos datos, y dado que el diagnóstico neuropatológico in vivo es poco probable, el marco propone: que los biomarcadores se utilicen como sustitutos de la neuropatología de la EA en sujetos vivos. Los biomarcadores de elección son marcadores de deposición amiloide (A), marcadores de tau fibrilar (T) y marcadores de neurodegeneración (N). Para cada categoría, se sugiere un biomarcador de LCR y de neuroimagen. Una enfermedad del espectro de la enfermedad de Alzheimer se define por la presencia de al menos un biomarcador amiloide (A) positivo, mientras que los otros biomarcadores ayudan a "organizar" el proceso patológico. Por lo tanto, es posible una serie de perfiles de biomarcadores basados en diferentes combinaciones de A, T y N, similar al sistema de tumor, nodo, metástasis (TNM) utilizado en oncología. Los síntomas cognitivos acompañantes se pueden agregar al sistema ATN, pero no son obligatorios o, de hecho, necesarios para el diagnóstico.
Los documentos completos del marco de investigación de NIA-AA, junto con los comentarios y los materiales de apoyo están disponibles en línea de acceso abierto. [3]
Recepción
Tras la publicación del marco, la NIA-AA invitó a comentar y debatir. Ha habido comentarios positivos, a menudo de centros especializados que ya tienen experiencia en el uso de biomarcadores. Incluso ha habido llamadas para la aplicación inmediata del marco en la clínica, particularmente para apoyar el reembolso de pruebas de biomarcadores en sistemas basados en seguros. Sin embargo, también se han alzado voces críticas en reuniones científicas recientes.
Nuestro cometido en el Grupo Cochrane de Demencia es proporcionar una evaluación basada en la evidencia de los avances en la investigación y la práctica de la demencia. Anteriormente, fuimos amigos críticos de la guía de diagnóstico de 2011, comentando que la evidencia que respalda el diagnóstico basado en biomarcadores aún no era definitiva y que la adopción a gran escala sería prematura. [4] Nuestras preocupaciones se magnifican en relación con el nuevo marco. Algunos de los objetivos de la nueva guía son claramente loables. Por ejemplo, una mejor caracterización biológica de los participantes del ensayo debería permitir estudios más eficientes y se necesita un lenguaje común con el cual discutir el complejo campo de los biomarcadores de la EA. Sin embargo, creemos que esta nueva guía tiene algunas implicaciones conceptuales y prácticas serias y preocupantes que deberían ser ampliamente debatidas.
Separando lo clínico de lo patológico: un divorcio desordenado
Un tema recurrente en los materiales es que "(los síntomas clínicos) no son sensibles ni específicos para los cambios neuropatológicos que definen la enfermedad". Es cierto que muchos individuos con un cuadro clínico de deterioro cognitivo amnésico no tienen el perfil de biomarcadores de la EA esperado y que esto puede haber tenido consecuencias para los ensayos de intervenciones basadas en la hipótesis amiloide. Sin embargo, es igualmente cierto que muchos con un perfil de biomarcadores que se etiquetaría como 'Alzheimer' en la nueva guía no tienen impedimentos cognitivos y lo seguirán siendo por el resto de sus vidas. [5] De hecho, se podría dar la vuelta a la declaración y decir que los biomarcadores no son lo suficientemente sensibles o específicos para el síndrome clínico. Debemos preguntarnos ¿cuál es la 'condición objetivo' aquí? En otras palabras, ¿qué es más importante para los clínicos, los pacientes y el público, la firma neuropatológica o los síntomas clínicos?
Qué buenos son los biomarcadores
Los datos que validan los biomarcadores sugeridos contra el desarrollo de la demencia clínica son todavía escasos. Donde hay datos disponibles, estos a menudo se limitan a poblaciones no representativas y no se adhieren a las mejores prácticas metodológicas. [6] El valor predictivo de los biomarcadores individuales en personas con problemas cognitivos es bajo y el valor agregado más allá de las pruebas cognitivas simples no se ha demostrado inequívocamente. [7] Como se explica en el documento marco, hasta el 60% de las personas mayores de 80 años con deterioro cognitivo se clasificarían dentro del espectro de Alzheimer propuesto, aunque muchas de ellas nunca desarrollarían síntomas cognitivos.
Incluso dentro del marco neuropatológico exclusivo hay problemas de validez. Los marcadores CSF y de imagen elegidos se describen como intercambiables, pero el acuerdo entre ellos está lejos de ser perfecto. El NIA-AA afirma que esta aparente discrepancia refleja la elección de los puntos de corte utilizados para definir la positividad del biomarcador y las propiedades de los diferentes ensayos. Sin embargo, el marco no ofrece orientación práctica sobre la estandarización de los procesos de medición o la interpretación de resultados de biomarcadores en conflicto. La anticipación es que los resultados inevitablemente convergerán en una escala de tiempo más larga, pero esto conlleva una cierta cantidad de ilusiones.
Ninguna enfermedad es una isla
El marco se aplica solo a la EA y todos los demás contribuyentes potenciales al deterioro cognitivo se agrupan como "sospecha de cambio patológico no relacionado con el Alzheimer". Ahora es posible identificar un número creciente de patologías que pueden afectar el envejecimiento del cerebro, pero solo tenemos una comprensión muy limitada de qué inicia estas patologías, cómo se relacionan entre sí, cómo se desarrollan con el tiempo y cómo se relacionan con el deterioro cognitivo. . Muchos dirían que el enfoque en la EA en esta guía es demasiado reduccionista. Los procesos de demencia no siempre son separados y distintos. Muchos pacientes no encajan perfectamente en una sola categoría de enfermedad y la complejidad es la regla y no la excepción. Un enfoque demasiado exclusivo en un tipo de patología puede desalentar la investigación sobre la interacción entre diferentes procesos patológicos, un enfoque que podría abrir nuevas vías terapéuticas muy necesarias. Además, la idea de que los ensayos de intervención temprana se mejorarán inevitablemente al delinear una población de personas con neuropatología subyacente homogénea es cuestionable, ya que la validez externa de dichos ensayos será limitada.
Lo que hay en un nombre
El uso del término 'enfermedad de Alzheimer' para describir a todas las personas con pruebas de biomarcadores positivos, independientemente de los síntomas, solo puede causar confusión. Para el público y los clínicos, el término 'enfermedad de Alzheimer' es sinónimo de demencia clínica. Sugerimos que no será posible comunicar un cambio en el significado de 'enfermedad de Alzheimer' a la comunidad en general y que los diversos términos adicionales propuestos ('demencia debida a la enfermedad de Alzheimer', 'enfermedad de Alzheimer con demencia' y 'clínica de Alzheimer síndrome ') será de poca ayuda en este sentido. En nuestra opinión, esta nueva terminología, además de ser innecesaria para el propósito declarado de facilitar la investigación, conducirá inevitablemente a un grave problema de diagnóstico excesivo.
Arrastramiento clínico
Los autores del marco reconocen que la adopción clínica de sus nuevos criterios podría impulsar el diagnóstico excesivo y enfatizan que las definiciones son solo para fines de investigación en este momento. Sin embargo, los criterios de investigación y la nomenclatura no existen, y podría decirse que no deberían existir, en un espacio separado de la práctica clínica. Estas propuestas inevitablemente cambiarán el límite de la enfermedad en la clínica. Al hacerlo, proporcionarán un poderoso impulso a la difusión de biomarcadores en la práctica diagnóstica. Tales cambios ya están ocurriendo, bajo presión comercial, a pesar de la falta de validación y la ausencia de evidencia de mejores resultados. La definición de lo que constituye un resultado clínico mejorado también se está ampliando, y estudios recientes que abordan el valor de estas investigaciones incluyen resultados tan intrascendentes como las referencias a ensayos clínicos o pruebas adicionales. [8] Observamos que el Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención del Reino Unido ha promovido el uso de pruebas de biomarcadores de LCR y de imágenes en su reciente guía sobre el diagnóstico de la demencia, cuyo objetivo es informar la práctica clínica. [9] Cuando consideramos el riesgo de la fluencia clínica, debemos ser conscientes de que las definiciones de enfermedad propuestas serán, en la práctica, inaplicables en entornos de bajos ingresos y probablemente también más allá de los recursos disponibles en muchos entornos de mayores ingresos, lo que llevará a serias inconsistencias en la práctica.
El marco también tiene implicaciones importantes para el desarrollo de medicamentos y la industria farmacéutica. La definición de la enfermedad basándose únicamente en los biomarcadores es un paso muy importante hacia la aprobación de los tratamientos sobre la base de los efectos sobre esos biomarcadores, en lugar de los beneficios demostrables para los pacientes. La gran y creciente proporción de adultos mayores en la población hace que este sea un mercado potencialmente lucrativo.
Los autores del marco prevén que se incorporarán dominios biomarcadores adicionales en el modelo. La implicación es que se identificará a más y más personas asintomáticas con una enfermedad neurodegenerativa, sin necesidad de que las etiquetas de la enfermedad vayan acompañadas de síntomas o una comprensión completa del pronóstico o las implicaciones del tratamiento. Esta es una expansión alarmante del concepto de enfermedad que puede tener consecuencias psicológicas, sociales, legales y financieras de gran alcance para los individuos, consecuencias que son difíciles de estudiar o cuantificar. [10]
Aproximaciones alternativas
En nuestra opinión, esta guía va más allá de lo que se necesitaba para sus objetivos declarados. Se podría lograr una mejor comunicación sobre los biomarcadores y una mejor caracterización de los participantes de los ensayos para las intervenciones dirigidas a un mecanismo altamente específico mediante un vocabulario puramente descriptivo, como las etiquetas ATN, sin vincularlos a las categorías de enfermedades. Esto sería coherente con la realidad de que el deterioro cognitivo surge en un espacio multidimensional en el que la naturaleza y el grado de proteinopatía es solo un factor que determina si un individuo desarrollará o no un deterioro cognitivo. Este "espacio" en el que se determinan los síntomas puede parecer bastante diferente desde diferentes perspectivas y puede verse influido por la organización de los servicios y las políticas de financiamiento de la investigación, así como por la biología. Se encuentran disponibles alternativas a un modelo que se basa en etiquetas de diagnóstico discretas. La demencia podría ser la condición prototípica que se beneficiaría de un marco de investigación que evite la dicotomización (enfermedad / no enfermedad) y en su lugar incluya un modelo centrado en el pronóstico del paciente y la probabilidad de resultados futuros. [11]
Referencias
- Roth M, Tomlinson BE, Blessed G. The relationship between quantitative measures of dementia and of degenerative changes in the cerebral grey matter of elderly subjects. Proc R Soc Med 1967; 60: 254–60.
- Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Assocation workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011; 7: 280–92.
- Jack CR, Benett DA, Blennow K et al. NIA-AA research framework: towards a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2018; 14: 535–62.
- Ritchie CW, Muniz Terrera G, Quinn TJ. Dementia trials and dementia tribulations methodological and analytical challenges in dementia research. Alzheimer's Res Ther 2015; 7: 31.
- Ritchie C, Smailagic N, Noel-Storr AH et al. Plasma and cerebrospinal fluid amyloid beta for the diagnosis of Alzheimer's disease dementia and other dementias in people with MCI. Cochrane Database Syst Rev 2014; CD008782. doi: 10.1002/14651858.CD008782.pub4.
- Noel-Storr AH, McCleery JM, Richard E et al. Reporting standards for studies of diagnostic test accuracy in Alzheimer's disease and dementia. Neurology 2014; 83: 364–73.
- Richard E, Schmand BA, Eikelenboom P, Van Gool WA. MRI and CSF biomarkers for predicting progression in patients with MCI. BMJ Open 2013; 3: e002541.
- de Wilde A, van der Flier WM, Pelkmans W et al. Association of amyloid positron emission tomography with changes in diagnosis and patient treatment in an unselected memory clinic cohort. JAMA Neurol 2018; doi:10.1001/jamaneurol.2018.1346.
- National Institute for Health and Care Excellence. Guideline 97. Dementia: Assessment, Management and Support for People Living With Dementia and Their Carers. https://www.nice.org.uk/guidance/ng97 (August 2018, date last accessed).
- Bunnik EM, Richard E, Milne R, Schermer MHN. On the personal utility of Alzheimer's disease-related biomarker testing in the research context. J Med Ethics 2018 0:1–5. doi:10.1136/medethics-2018-104772.
- Croft P, Altman DG, Deeks JJ et al. The science of clinical practice: disease diagnosis or patient prognosis? Evidence about 'what is likely to happen' should shape clinical practice. BMC Med 2015; 13: 20.
Declaración de Fuentes de Financiamiento: Ninguna. Envejecimiento. 2019; 48 (2): 174-177. © 2019 Oxford University Press. Copyright 2007 British Geriatrics Society. Publicado por Oxford University Press. Todos los derechos reservados.
