Enfermedad de Alzheimer y APOE-4

Shivani Garg, MD, MBBS Fellow, Department of Rheumatology, Emory University School of Medicine

Shivani Garg, MD, MBBS is a member of the following medical societies: American College of Physicians, American College of Rheumatology

Disclosure: Nothing to disclose.
Chief Editor
Karl S Roth, MD Retired Professor and Chair, Department of Pediatrics, Creighton University School of Medicine

Karl S Roth, MD is a member of the following medical societies: Alpha Omega Alpha, American Academy of Pediatrics, American College of Nutrition, American Pediatric Society, American Society for Nutrition, American Society of Nephrology, Association of American Medical Colleges, Medical Society of Virginia, New York Academy of Sciences, Sigma Xi, Society for Pediatric Research, Southern Society for Pediatric Research

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Visión general

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cerebral progresiva e irreversible. Se caracteriza por el desarrollo de placas amiloides y ovillos neurofibrilares; la pérdida de conexiones entre las células nerviosas, o neuronas, en el cerebro; y la muerte de estas células nerviosas. [1, 2]

La definición ampliada de la enfermedad de Alzheimer incluye 2 nuevas fases de la enfermedad:

Presintomático y levemente sintomático (predemencia), y con demencia causada por la enfermedad de Alzheimer. Esto refleja el pensamiento actual de que la enfermedad de Alzheimer comienza a crear cambios distintos y medibles en los cerebros de las personas afectadas años antes del inicio de los síntomas cognitivos. [1, 2, 3]

Tipos de enfermedad de Alzheimer

Hay 2 tipos de enfermedad de Alzheimer: de inicio temprano y de inicio tardío (EAIT). La enfermedad de inicio temprano ocurre en personas de 30 a 60 años de edad. Es rara, representa menos del 5% de todas las personas que tienen la enfermedad de Alzheimer. Algunos casos de enfermedad de inicio temprano no tienen una causa conocida, pero la mayoría de los casos es hereditaria, y se conoce como enfermedad de Alzheimer familiar (DCP). La enfermedad de Alzheimer familiar es causada por cualquiera de las varias mutaciones de un solo gen, como las mutaciones en el cromosoma 21, que causan la formación de una proteína precursora de amiloide anormal (APP). Una mutación en el cromosoma 14 causa la producción de presenilina anormal 1, y una mutación en el cromosoma 1 conduce a la producción de presenilina anormal 2. [4, 5, 6, 7]

La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer son la forma de inicio tardío, que se desarrolla después de los 60 años de edad. Las causas de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío aún no se conocen completamente, pero es probable que incluyan una combinación de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida que influyen en el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad. El riesgo hereditario en la LOAD es del 60-80%, pero los factores genéticos y ambientales contribuyen igualmente a la aparición, progresión y gravedad de la enfermedad. [3, 4, 5, 6, 7]

Asociación genética

Actualmente, el gen APOE (ubicado en el cromosoma 19) es el único gen identificado que está relacionado con EAIT, y también se presenta en varios miembros de familias, aunque su relación con la aparición de EAIT es débil. La APOE a nivel molecular ayuda en la síntesis de la apolipoproteína E, que es un portador de colesterol en el cerebro, ayudando en la agregación de amiloide y la eliminación de depósitos del parénquima cerebral. En ausencia de la función de este gen, se producen depósitos excesivos de beta-amiloide en el cerebro, que es uno de los hallazgos en pacientes con EAIT. Hay diferentes formas, o alelos, de APOE, siendo las 3 más comunes APOE ε2, APOE ε3 y APOE ε4. Los 5 genotipos comunes son 2/3, 3/3, 2/4, 3/4 y 4/4. [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]

APOE ε2 es una variante relativamente común, pero rara vez se ve en la población y puede proporcionar cierta protección contra la enfermedad. Se cree que APOE ε3, el alelo más común, desempeña un papel neutral en la enfermedad, ni disminuye ni aumenta el riesgo. [3, 5, 12, 13]

APOE ε4 está presente en aproximadamente el 25-30% de la población y en aproximadamente el 40% de todas las personas con EAIT. Las personas que desarrollan la enfermedad de Alzheimer tienen más probabilidades de tener un alelo APOE ε4 que las personas que no desarrollan la enfermedad. APOE ε4 se denomina gen de factor de riesgo porque aumenta el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad; sin embargo, heredar un alelo APOE ε4 no significa que una persona definitivamente desarrollará la enfermedad de Alzheimer. [9, 11] Aunque la investigación apoya la relación de la variante APOE ε4 y la aparición de EAIT, el mecanismo de acción completo y la fisiopatología no se conocen. También se ha documentado que el riesgo de EAIT es mucho mayor en pacientes con la doble variante del gen APOEε4 que en aquellos con la variante única; el riesgo de EAIT aumenta 10 veces con los alelos de doble variante para APOE ε4. Una correlación más fuerte se encuentra en pacientes asiáticos y europeos. [9, 11]

El mecanismo molecular que apoya el papel de APOE ε4 en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer es el de EAIT. [9, 11] La investigación mostró un análisis de red de correlación de coexpresión diferencial de APOE ε4, y los cambios transcriptómicos de EAIT identificaron un conjunto de mediadores reguladores centrales candidatos. Varios de estos mediadores, incluidos APBA2, FYN, RNF219 y SV2A, codifican moduladores conocidos o novedosos de la endocitosis y el metabolismo de la proteína beta-precursora de amiloide-beta A4 (APP) asociada con la EAIT. Además, se encontró que una variante genética dentro de RNF219 afecta el depósito de amiloide en el cerebro humano y la edad de inicio de la EAIT. [9] Estos datos implican una ruta molecular asociada a APOE ε4 que contribuye a la EAIT pero con una correlación clínica débil.

Aunque un análisis de sangre puede identificar qué alelos de APOE tiene una persona, no puede predecir quién desarrollará o no la enfermedad de Alzheimer. [2] Es poco probable que las pruebas genéticas puedan predecir la enfermedad con una precisión del 100%, ya que muchos otros factores pueden influir en su desarrollo y progresión, como los factores ambientales, el origen étnico y otras comorbilidades (por ejemplo, hipertensión, diabetes). , obesidad, colesterol alto y traumatismo craneal). [11] Una de las mayores limitaciones de las pruebas genéticas es el impacto psicológico que los resultados positivos pueden tener en los pacientes que podrían tener la enfermedad en el futuro. Sin embargo, el ensayo REVEAL, estudió el impacto de proporcionar un resultado positivo, y no mostró ningún impacto psicológico significativo a largo plazo, depresión o ansiedad en pacientes con resultado positivo para el gen APOE ε4. [3, 13, 14, 15]

Implicaciones clínicas

En la actualidad, la prueba APOE ε4 se utiliza en entornos de investigación para identificar a los participantes del estudio que pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Este conocimiento ayuda a los científicos a buscar cambios cerebrales tempranos en los participantes y comparar la efectividad de los tratamientos para personas con diferentes perfiles de APOE ε4. [1, 2, 3, 8, 13] La mayoría de los investigadores creen que la prueba APOE ε4 es útil para estudiar el riesgo de enfermedad de Alzheimer en grandes grupos de personas, pero no para determinar el riesgo específico de una persona.

Las pautas sobre la enfermedad de Alzheimer incluyen lo siguiente [15, 16]:

  • No se deben realizar pruebas pediátricas para detectar la enfermedad de Alzheimer. No se recomienda realizar pruebas prenatales para AD si el paciente tiene la intención de continuar con un embarazo con una mutación.
  • Las pruebas genéticas para la EA solo deben realizarse en el contexto de la asesoría genética (en persona o por videoconferencia) y el apoyo de alguien con experiencia en esta área.
  • Pacientes sintomáticos: el asesoramiento genético para pacientes sintomáticos se debe realizar en presencia del tutor legal o del miembro de la familia del individuo.
  • Pacientes asintomáticos: se recomienda un protocolo basado en la Asociación Internacional de Huntington y el Grupo de Investigación de la Federación Mundial de Neurología sobre las Pautas de Corea de Huntington.
  • No se recomienda la prueba APOEε4 directa al consumidor (DTC).
  • Se debe obtener un historial familiar de 3 generaciones (o más), con atención específica a la edad de aparición de cualquier síntoma neurológico y / o psiquiátrico, tipo de demencia y método de diagnóstico, junto con las edades actuales, las edades al morir (especialmente familiares no afectados), y causas de muerte. [12]
  • Se debe informar a los pacientes que en la actualidad no hay opciones farmacológicas o de estilo de vida comprobadas que reduzcan el riesgo de desarrollar AD o detengan su progresión.
  • Se debe realizar una evaluación de riesgos mediante un análisis de pedigrí para determinar si el historial familiar es consistente con EOAD o LOAD y con herencia autosómica dominante (con o sin penetrancia completa), familiar o esporádica.
  • Se debe realizar una evaluación de riesgos mediante un análisis de pedigrí para determinar si el historial familiar es consistente con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano o enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, y con herencia autosómica dominante (con o sin penetrancia completa), familiar o esporádica.
  • El análisis psicológico y la derivación deben darse antes y después de las pruebas genéticas.
  • Discuta el riesgo de que heredar una mutación de un padre afectado con AD autosómica dominante sea del 50%. En ausencia de identificar una mutación en familias autosómicas aparentemente dominantes, el riesgo para la descendencia podría ser tan alto como el 50%, pero podría ser menor.

Para las familias en las que es posible una mutación del gen autosómico dominante, se recomienda realizar pruebas en pacientes con familiares sintomáticos con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano o más de 2 miembros de la familia / generaciones afectadas con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano o pacientes con el gen PSEN / APP positivo.

Para las familias en las que la enfermedad de Alzheime autosómica dominante es poco probable, las pruebas genéticas para los loci de susceptibilidad (por ejemplo, APOE) no se recomiendan clínicamente debido a su limitada utilidad clínica y su pobre valor predictivo. Si un paciente desea realizar una prueba a pesar del asesoramiento genético y recomendaciones contrarias, la evaluación puede considerarse a discreción del médico. Dichas personas deben obtener una referencia psicológica y asesoramiento antes y después de que se realicen las pruebas genéticas. [3, 8, 14]

Después del estudio REVEAL, [15] en los países europeos, las pruebas genéticas APOE ε4 se ofrecen como pruebas directas al consumidor (DTC), con consentimiento médico informado y divulgación / denegación informadas de los resultados de las pruebas. Se realiza un seguimiento de los pacientes para monitorear diversas reacciones psicológicas después de revelar resultados positivos y efectos a largo plazo y la aparición de EAIT en pacientes positivos. En los consultorios médicos y otros entornos clínicos, las pruebas genéticas se utilizan para personas con antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer de aparición temprana. [15] No se han aclarado directrices claras con respecto a la prueba APOE ε4 en pacientes con riesgo de desarrollar EAIT

Las exploraciones de MRI y PET pueden demostrar los cambios de la enfermedad de Alzheimer. El escaneo repetido en pacientes con APOE ɛ4 ha revelado una posible correlación entre la variación genética y los hallazgos de IRM del volumen del hipocampo atrófico en los marcadores de IRM, aumento de la deposición de amiloide cerebral e hipometabolismo cerebral. [3, 17] Dichas asociaciones pueden indicar el papel potencial del gen APOE en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, pero los estudios se han realizado en pequeñas cohortes y, por lo tanto, pueden no ser aplicables a la población general.

Opciones de Tratamiento

Recientes ensayos de fase 3 de inmunoterapia han demostrado que el bapineuzumab, un anticuerpo que se dirige al término N de Aβ, previene el depósito de Aβ en los cerebros de los portadores de APOE ε4 con enfermedad de Alzheimer leve o moderada, pero no portadores. Bapineuzumab también reduce los niveles de tau fosforilada en el LCR de los portadores y no portadores de APOE ε4. Estos informes sugieren que la inmunoterapia hacia el Aβ es útil para eliminar el Aβ de los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y que es probable que su efecto dependa de las isoformas de la Apo E. [3, 5, 6, 7, 12] Los efectos adversos principales del bapineuzumab, es decir, el edema cerebral vasogénico y la microhemorragia, ocurren con más frecuencia en los portadores de APOE ε4 que en los no portadores. Aunque el bapineuzumab no pudo prevenir el deterioro cognitivo y funcional en estos ensayos clínicos, una combinación de inmunoterapia con Aβ y un enfoque dirigido a Apo E podría conducir a estrategias terapéuticas más efectivas.

Aunque la presencia de APOE ε4 no implica necesariamente el desarrollo de la enfermedad, esta isoforma genética probablemente acelera la tasa de conversión y progresión de la enfermedad. Por lo tanto, comprender el posible vínculo patógeno entre APOE ε4 y la función cognitiva podría permitir una identificación más temprana de personas con mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. En combinación con otros biomarcadores putativos, como las imágenes por resonancia magnética (RM), PiB-PET, y las mediciones de CSF Aβ y tau, el estado del alelo APOE podría agregar valor predictivo al diagnóstico clínico y la evaluación de la eficacia del tratamiento. [3, 5, 6, 7, 12]

Referencias

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  3. Liu Y, Yu JT, Wang HF, Han PR, Tan CC, Wang C, et al. APOE genotype and neuroimaging markers of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 May 16. [Medline].
  4. Van Duijn CM, Clayton D, Chandra V, Fratiglioni L, Graves AB, Heyman A, et al. Familial aggregation of Alzheimer's disease and related disorders: a collaborative re-analysis of case-control studies. EURODEM Risk Factors Research Group. Int J Epidemiol. 1991. 20 Suppl 2:S13-20. [Medline].
  5. Huang W, Qiu C, von Strauss E, Winblad B, Fratiglioni L. APOE genotype, family history of dementia, and Alzheimer disease risk: a 6-year follow-up study. Arch Neurol. 2004 Dec. 61(12):1930-4. [Medline].
  6. Kowalska A, Wender M, Florczak J, Pruchnik-Wolinska D, Modestowicz R, Szczech J, et al. Molecular genetics of Alzheimer's disease: presenilin 1 gene analysis in a cohort of patients from the Poznan region. J Appl Genet. 2003. 44(2):231-4. [Medline].
  7. Tedde A, Forleo P, Nacmias B, et al. A presenilin-1 mutation (Leu392Pro) in a familial AD kindred with psychiatric symptoms at onset. Neurology. 2000;55:1590–1591.
  8. Rhinn H, Fujita R, Qiang L, Cheng R, Lee JH, Abeliovich A. Integrative genomics identifies APOE e4 effectors in Alzheimer's disease. Nature. 2013 Aug 1. 500(7460):45-50. [Medline].
  9. Breitner JC, Wyse BW, Anthony JC, Welsh-Bohmer KA, Steffens DC, Norton MC, et al. APOE-epsilon4 count predicts age when prevalence of AD increases, then declines: the Cache County Study. Neurology. 1999 Jul 22. 53(2):321-31. [Medline].
  10. Vemuri P, Wiste HJ, Weigand SD, Knopman DS, Shaw LM, Trojanowski JQ, et al. Effect of apolipoprotein E on biomarkers of amyloid load and neuronal pathology in Alzheimer disease. Ann Neurol. 2010 Mar. 67(3):308-16. [Medline]. [Full Text].
  11. van Duijn CM, de Knijff P, Cruts M, Wehnert A, Havekes LM, Hofman A, et al. Apolipoprotein E4 allele in a population-based study of early-onset Alzheimer's disease. Nat Genet. 1994 May. 7(1):74-8. [Medline].
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  15. Vorhaus D. New Diagnostic Guidelines and DTC Testing for Alzheimer’s Disease. Genomics Law Report. Available at http://www.genomicslawreport.com/index.php/2011/05/12/.
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